Προηγμένη Εξατομικευμένη Ιατρική

+30 210 9756400

Εισαγωγή

Γιατί χρειαζόμαστε ένα φράγμα στο έντερο; Το εντερικό φράγμα καλύπτει επιφάνεια περίπου 400 τετραγωνικά μέτρα (!!) και απαιτεί περίπου το 40% της ενεργειακής δαπάνης του σώματος! Οι δράσεις του είναι πολλές και σημαντικές:

  • Προλαμβάνει την απώλεια νερού και ηλεκτρολυτών από το σώμα
  • Απαγορεύει την είσοδο αντιγόνων και μικροοργανισμών στο σώμα ενώ επιτρέπει την ανταλλαγή μορίων μεταξύ του ξενιστή (του ανθρώπου στην περίπτωσή μας) και του περιβάλλοντος
  • Συμβάλλει στην απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών από τη τροφή

Ο εντερικός βλεννογόνος των θηλαστικών εκπληρώνει δύο φαινομενικά αντίθετες λειτουργίες: πρώτον, επιτρέπει την ειρηνική συνύπαρξη των τρισεκατομμυρίων εντερικών βακτηρίων (μικροχλωρίδα) χωρίς να προκαλείται χρόνια φλεγμονή και δεύτερον επάγει (δημιουργεί) μια ισορροπημένη φλεγμονώδη και αμυντική απόκριση ενάντια σε κάποια απειλή από παθογόνα. Πρόκειται για ένα πολύπλοκο σύστημα πολλαπλών στρωμάτων, που αποτελείται από ένα εξωτερικό “φυσικό” φράγμα και ένα εσωτερικό “λειτουργικό” ανοσολογικό φράγμα. Η αλληλεπίδραση αυτών των 2 φραγμών καθιστά δυνατή την διατήρηση της ισορροπημένης διαπερατότητας. Για να γίνει κατανοητό αυτό το πολύπλοκο φράγμα, πρέπει να εξεταστούν όχι μόνο οι λειτουργίες των συστατικών του αλλά και οι διεργασίες των αλληλεπιδράσεων βακτηριακών και άλλων συστατικών με κύτταρα και υποδοχείς του ξενιστή. Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η διακοπή της ειρηνικής συνύπαρξης με τους μικροοργανισμούς του εντέρου στην πρώιμη ζωή και πιθανόν ακόμη και αργότερα στη ζωή οδηγεί σε σοβαρή ανοσοανεπάρκεια και κίνδυνο ασθένειας. Τέτοια ευρήματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η απορύθμιση των μηχανισμών ελέγχου του εντερικού φραγμού σημαίνει κίνδυνο και ενδεχομένως ασθένεια.

Ποια είναι όμως η διαφορά μεταξύ του εντερικού φραγμού και της διαπερατότητας του εντέρου; Οι δύο όροι έχουν χρησιμοποιηθεί συνώνυμα, αν και μάλλον δεν σημαίνουν το ίδιο πράγμα. Ένας σαφής ορισμός τέτοιων παραμέτρων ως μέσων για την εκτίμησή τους είναι υποχρεωτικός για να αποφευχθεί μελλοντική σύγχυση και να εκτιμηθεί ο αντίκτυπός τους στην πρόληψη ασθενειών. Στην πραγματικότητα, η εντερική διαπερατότητα είναι ένα χαρακτηριστικό φραγμού που συνδέεται στενά με το εντερικό συναγωνιστικό μικροβιακό καθώς και με τα στοιχεία του βλεννογονικού ανοσοποιητικού συστήματος. Πολλοί παράγοντες μπορούν να μεταβάλλουν την διαπερατότητα του εντέρου, όπως οι τροποποιήσεις του μικροβιώματος του εντέρου, οι αλλοιώσεις της βλενογόνους στιβάδας και η επιθηλιακή βλάβη, με αποτέλεσμα τη μετατόπιση του περιεχομένου του αυλού στα εσωτερικά στρώματα του εντερικού τοιχώματος. Επιπλέον, ο τρόπος ζωής και οι διαιτητικοί παράγοντες, όπως το αλκοόλ και τα επεξεργασμένα μεγάλης ενέργειας τρόφιμα, μπορούν να αυξήσουν την διαπερατότητα του εντέρου, όπως το αλκοόλ και η έντονη δίαιτα.

Ποια είναι η κλινική σημασία του εντερικού φραγμού και της διαπερατότητας του εντέρου; Υπάρχει τώρα αυξανόμενη απόδειξη για την ιδέα ότι η απώλεια των λειτουργιών του εντερικού φραγμού μπορεί να συμβεί είτε απότομα, π.χ. μετά από σοβαρό τραύμα που έχει ως αποτέλεσμα σήψη (gram- αρνητικών βακτηρίων) και πολυοργανική ανεπάρκεια (multi-organ failure, MOF), ή σταδιακά οδηγώντας σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες. Τα τελευταία 30 χρόνια εμφανίστηκαν σχεδόν 2000 δημοσιεύσεις στην επιστημονική βάση δεδομένων PubMed με αύξηση από περίπου 10 δημοσιεύσεις το χρόνο στη δεκαετία του ογδόντα του περασμένου αιώνα σε σχεδόν 100 επί του παρόντος. Παρόλο που αποκομίσαμε πολλές γνώσεις κατά την τελευταία δεκαετία για τη σχέση μεταξύ του εντερικού φραγμού και των ασθενειών, οι μηχανισμοί δεν είναι απόλυτα ακριβείς. Για παράδειγμα, έχουμε περιορισμένη γνώση του τι προκαλεί αρχικά δυσλειτουργία του εντερικού φραγμού και τι την εμποδίζει ή την αποκαθιστά. Μπορεί να περιλαμβάνονατι διάφορα συμβάντα, όπως λοιμώξεις από ιούς, μειωμένη διάχυση του βλεννογόνου, φάρμακα ή αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου. Τα νέα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το εντερικό φράγμα και το εντερικό μικροβίωμα παίζουν ρόλο σε πολλές διαφορετικές ασθένειες όπως η ιδιοπαθή ηπατική ίνωση ή η εντερική δυσβίωση, ο μηχανισμός της οποίας ήταν μέχρι στιγμής ασαφής.

Ορισμός της διαπερατότητας του εντέρου και του εντερικού φραγμού

Ο όρος “φράγμα του βλεννογόνου” υιοθετήθηκε από τον Cummings το 2004 για να περιγράψει τη σύνθετη δομή που διαχωρίζει το εσωτερικό περιβάλλον από το περιβάλλον του αυλού του εντέρου. Ο φυσικός φραγμός περιλαμβάνει ένα κυτταρικό συστατικό που αποτελείται από το αγγειακό ενδοθήλιο, την επιθηλιακή κυτταρική επένδυση και τη στιβάδα βλέννας. Δίπλα σε αυτό το φυσικό φράγμα, χημικές ουσίες συμμετέχουν επίσης στη λειτουργία φραγμού. Αποτελούνται από πεπτικές εκκρίσεις, ανοσολογικά μόρια, κυτταρικά προϊόντα όπως κυτοκίνες, φλεγμονώδεις μεσολαβητές και αντιμικροβιακά πεπτίδια. Η εντερική μικροβιακή ένωση εμπλέκεται σε μεταβολικές διεργασίες και ρυθμίζει το φράγμα, αλλά δεν αποτελεί καθ’ αυτή λειτουργία φραγμού. Από την άλλη πλευρά, η μικροβιακή σύνταξη συμβάλλει στην «εντερική υγεία», μία κατάσταση που χαρακτηρίζεται από την εύρυθμη λειτουργία του εντέρου με απουσία ασθενειών.

Οι όροι “εντερικός φραγμός” και “εντερική διαπερατότητα” περιγράφουν δύο διαφορετικές όψεις της ίδιας ανατομικής δομής, το εντερικό τοίχωμα που αποτελείται από τέσσερα στρώματα, τον βλεννογόνο, τον υποβλεννογόνο, τον μυϊκό ιστό και τον ορό. Το «εντερικό φράγμα» είναι ένας όρος που έχει καθιερωθεί πιο πρόσφατα από γαστρεντερολόγους, ανοσολόγους και μικροβιολόγους για να τονίσει το προστατευτικό συστατικό του εντέρου που μας προστατεύει από τη βακτηριακή εισβολή ή την εισβολή άλλων μικροοργανισμών και των τοξινών τους. Επομένως, τα μέσα αξιολόγησης των λειτουργιών φραγμού ήταν διαφορετικά από τις προσεγγίσεις των ηλεκτροφυσιολόγων και συνίσταντο στη μέτρηση της μετατόπισης βακτηρίων ή βακτηριακών προϊόντων όπως η ενδοτοξίνη από το έντερο στην πυλαία φλέβα, το συκώτι ή τη συστηματική κυκλοφορία του αίματος. Πιθανότατα, οι μηχανισμοί που καθορίζουν τις ροές των ηλεκτρολυτών, τη διαπερατότητα των υδατανθράκων και τη βακτηριακή μετατόπιση είναι αρκετά διαφορετικές. Ωστόσο, όλες οι προσεγγίσεις έχουν από κοινού ότι μετριέται η μεταφορά καθορισμένων μορίων διαμέσου του εντερικού τοιχώματος (ή τμήματα αυτού). Αυτή η γνώση μπορεί να αποτελέσει τη βάση ενός ορισμού της διαπερατότητας του εντέρου, καθώς και της φυσιολογικής και παθολογικής εντερικής διαπερατότητας.

Βασικό στοιχείο του εντερικού φραγμού που επηρεάζει την διαπερατότητα του εντέρου

Τον τελευταίο καιρό, αρκετά σημαντικά μόρια και μηχανισμοί του εντερικού φραγμού αναγνωρίστηκαν. Μία μονή στιβάδα επιθηλιακών κυττάρων αποτελεί τον κύριο φυσικό φραγμό μεταξύ του αυλού και των βλεννογόνων ιστών. Ο παρακυψελιδικός χώρος είναι σφραγισμένος με σφιχτές συνδέσεις (tight junctions, TJ) οι οποίες ρυθμίζουν τη ροή ιόντων νερού και μικρών μορίων. Κάτω από τις σφιχτές συνδέσεις βρίσκονται οι συνδέσεις προσκόλλησης (AJ), οι οποίες είναι σημαντικές στην κυτταρική σηματοδότηση και στην επιθηλιακή αποκατάσταση. Τα σύμπλοκα TJ αποτελούνται από πρωτεΐνες, οι οποίες έχουν την ιδιότητα να συνδέουν γειτονικά κύτταρα μέσω του κυτταροσκελετού. Οι Claudins είναι μια οικογένεια πρωτεϊνών των σφιχτών συνδέσεων που αποτελούνται από σφραγιστικά μόρια και πόρους που διευκολύνουν τη μεταφορά νερού και ηλεκτρολυτών.

Το εντερικό επιθήλιο ανανεώνεται περίπου κάθε 5 ημέρες στους ανθρώπους λόγω του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των πολυδύναμων βλαστοκυττάρων που βρίσκονται στις κρύπτες του Lieberkühn. Στα άκρα της κοιλότητας και της επιθηλιακής επιφάνειας στο παχύ έντερο, τα πλήρως διαφοροποιημένα κύτταρα υποβάλλονται σε απόπτωση (ένα είδος προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου) και εξωθούνται στον αυλό του εντέρου. Τα εντερικά βλαστοκύτταρα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε 4 είδη κυττάρων, τα εντεροκύτταρα, τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα, τα κύτταρα του βλενογόνου που παράγουν βλέννα και τα κύτταρα του Paneth που βρίσκονται μόνο στο ανθρώπινο λεπτό έντερο. Τα κύτταρα Goblet εκκρίνουν βλεννίνη η οποία είναι σε μεγάλο βαθμό γλυκοζυλιωμένη και έχει την ικανότητα να πολυμερίζεται δημιουργόντας ένα τεράστιο δίκτυο. Η βλεννίνη 2 είναι το κύριο συστατικό της εκκρινόμενης βλεννίνης στο παχύ και το λεπτό έντερο και παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση των εντερικών μικροβίων σε απόσταση από την επιθηλιακή επιφάνεια.

Η ανάπτυξη των βακτηρίων του εντέρου πραγματοποιείται σε μία εξωτερική χαλαρή στιβάδα βλέννας ενώ μια “εσωτερική” προσκολλητική στιβάδα βλέννας είναι σε μεγάλο βαθμό απαλλαγμένη από τα βακτήρια αυτά. Η στιβάδα αυτή παίζει σημαντικό ρόλο στην παθολογία του συνδρόμου του ευερέθιστου εντέρου (IBD) όπου η στρώση βλέννας καθίσταται περισσότερο διαπερατή στα βακτήρια και ως εκ τούτου θεωρείται κρίσιμος αιτιολογικός παράγοντας σε αυτή την ασθένεια και πιθανώς άλλες εντερικές διαταραχές.

Πρόσφατα αναγνωρίστηκε ότι οι θέσεις απόρριψης κυττάρων (οι θέσεις στην εξωτερική στιβάδα του επιθηλίου στις οποίες τα διαφοροποιημένα εντερικά κύτταρα πεθαίνουν και αποβάλονται) αντιπροσωπεύουν μια τρίτη θέση του φυσικού εντερικού φραγμού. Το εντερικό επιθήλιο είναι ένα από τα πιο δυναμικά συστήματα στον οργανισμό καθώς επιθηλιακά κύτταρα που προέρχονται από βλαστοκύτταρα, μεταναστεύουν στην άκρη του λεπτού και του παχέος εντέρου. Αυτή η διεργασία κυτταρικής εξώθησης θα μπορούσε να θέσει σε κίνδυνο την ακεραιότητα του επιθηλίου. Κάτι τέτοιο όμως υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν παρατηρείται καθώς σημαντικό ρόλο παίζουν οι πρωτεΐνες των σφιχτών συνδέσεων οι οποίες μέσω μηχανισμών προστατεύουν τις κενές περιοχές από την εισβολή βακτηρίων μέχρι να μεταναστεύσει το νέο κύτταρο.

Ο εντερικός φραγμός και η μικροχλωρίδα

Η εντερική οδός φιλοξενεί τη μεγαλύτερη βακτηριακή κοινότητα που συνδέεται με το ανθρώπινο σώμα, φθάνοντας σε πυκνότητες περίπου 1012 βακτηρίων ανά γραμμάριο εντέρου. Κάθε άτομο μεταφέρει έως και μερικές εκατοντάδες είδη εντερικών βακτηρίων τα περισσότερα από τα οποία εμπίπτουν σε δύο κυρίαρχα φύλλα, Bacteroidetes και Firmicutes. Η επικράτηση ορισμένων ειδών στην μικροχλωρίδα έχει προταθεί να οδηγήσει μία από τις τρεις προτιμώμενες οικολογικές συνθέσεις γνωστές ως εντερότυποι. Οι εντερότυποι φαίνεται να είναι ανεξάρτητοι από τα επιμέρους χαρακτηριστικά του ξενιστή όπως ο δείκτης μάζας σώματος, η ηλικία, το φύλο ή η γεωγραφική θέση, αλλά μπορεί να επηρεαστεί από τη διατροφή και το γενετικό υπόβαθρο του ξενιστή.
Η εντερική μικροχλωρίδα θεωρείται ότι είναι σε μεγάλο βαθμό συμβιωτική στη φύση και εμπλέκεται σε διάφορες διεργασίες, όπως η διάσπαση και απορρόφηση θρεπτικών ουσιών, η παραγωγή βιταμινών και ορμονών και η πρόληψη ανάπτυξης παθογόνων. Ο φραγμός του εντέρου παίζει βασικό ρόλο στην αποφυγή φλεγμονωδών αποκρίσεων στο μικροβιότοπο και ρυθμίζεται από ένα λεπτό συντονισμένο δίκτυο μηχανισμών ανοσίας για μικροβιακή αναγνώριση και ανεκτικότητα στη μικροχλωρίδα. Η αποτυχία επίτευξης ή διατήρησης αυτής της ισορροπίας μεταξύ ενός ξενιστή και του μικροβίου του έχει αρνητικές συνέπειες τόσο για την εντερική όσο και για τη συστηματική υγεία. Πολλές ασθένειες έχουν συνδεθεί με αλλαγές στους πληθυσμούς μικροβίων, ή με μείωση της ποικιλομορφίας των μικροβίων, συμπεριλαμβανομένων των ατοπικών νόσων, του IBD, του διαβήτη, της παχυσαρκίας, του καρκίνου και πολύ πρόσφατα, ακόμη και των νευροπαθολογιών. Ορισμένες από αυτές τις παθολογίες συνδέονται με την αλλοιωμένη λειτουργία φραγμού και την αυξημένη διαπερατότητα του επιθηλίου. Η μικροχλωρίδα εμπλέκεται σε αυτές τις φυσιολογικές μεταβολές, συμβάλλοντας έτσι στην παθοφυσιολογία φλεγμονωδών ασθενειών. Στην IBD, η φλεγμονή συνδέεται επίσης με την αυξημένη αφθονία των μικροοργανισμών, όπως η προσκολλητική διηθητική Ε. Coli (AIEC), η οποία μπορεί να βλάψει άμεσα τον φραγμό δημιουργώντας έτσι φλεγμονή.

Ο εντερικός φραγμός και τα βακτηριακά παθογόνα

Πολλά παθογόνα αλληλεπιδρούν ειδικά με καθορισμένα στοιχεία του εντερικού φραγμού υπογραμμίζοντας τη σημασία των αλληλεπιδράσεων βακτηρίων-ξενιστών τόσο στην υγεία όσο και στην ασθένεια. Για παράδειγμα, οι σφηκτές επιθηλιακές συνδέσεις (TJ) μπορούν να τροποποιηθούν από διάφορα παθογόνα. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να προκύψουν από την άμεση τροποποίηση των πρωτεϊνών TJ. Τα παθογόνα, καθώς και η χρήση αντιβιοτικών, μπορεί να διαταράξουν το στρώμα της εντερικής βλέννας, είτε με την ενίσχυση της αποικοδόμησης της βλέννας είτε με την αναστολή των φυσιολογικών διαδικασιών παραγωγής της.

Ρύθμιση της διαπερατότητας του εντέρου από τη διατροφή και τα προβιοτικά

Εφόσον γνωρίζουμε τώρα τις κλινικές επιπτώσεις, το ενδιαφέρον για την κατανόηση της ρύθμισης αυτού του φραγμού αυξάνεται. Δύο σημαντικοί ρυθμιστικοί παράγοντες θα μπορούσαν να εντοπιστούν, δίαιτα/θρεπτικά συστατικά και δεύτερον τα μικροβιοτικά/ προβιοτικά του εντέρου. Και οι δύο σχετίζονται με τον τρόπο ζωής, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν τη λειτουργία του εντερικού φραγμού και, συνεπώς, της υγείας του εντέρου. Οι μοριακοί μηχανισμοί που ρυθμίζουν την στενή επιθηλιακή σύνδεση και την παρακυτταρική οδό ως απόκριση σε θρεπτικά συστατικά όπως η D-γλυκόζη είναι λιγότερο καθορισμένα.

Η επίδραση της δίαιτας στην εντερική διαπερατότητα εξαρτάται από μεμονωμένους παράγοντες όπως η γενετική ευαισθησία του ξενιστή και επίσης από τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Για παράδειγμα, η αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου κατά τη μεταβολική προσαρμογή στη δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (HFD) συνδέεται με αλλοιωμένη μικροχλωρίδα. Οι διαιτητικοί παράγοντες που προάγουν την αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου και την επακόλουθη μετατόπιση των βακτηριδίων που προκαλούν φλεγμονώδεις αντιδράσεις στο ήπαρ, τον λευκό λιπώδη ιστό, τον εγκέφαλο και άλλα όργανα προκαλούν μεταβολικές ασθένειες όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη. Αυτός ο παθοφυσιολογικός καταρράκτης είναι τώρα αποδεκτός για να έχει μεγάλη σημασία για την ανάπτυξη μεταβολικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη τύπου II, των καρδιαγγειακών παθήσεων και της μη αλκοολικής λιπαρής ηπατικής νόσου (NAFLD) ή της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (NASH). Ως εκ τούτου, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι εργαλεία που επιτρέπουν την ασφαλή διαμόρφωση της εντερικής μικροχλωρίδας, όπως τα προβιοτικά συστατικά τροφίμων ή τα προβιοτικά βακτηρίδια, μπορεί να έχουν μεγάλο ενδιαφέρον για τη μελλοντική θεραπεία των σχετιζόμενων με το εντερικό φραγμό ασθενειών.

Βιταμίνες

Η βιταμίνη Α και τα παράγωγά της έχουν αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των εντερικών κυττάρων, ενώ η ανεπάρκεια βιταμίνης Α σχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία σε μολύνσεις. Η μειωμένη πρόσληψη βιταμίνης Α προκαλεί μέσα σε λίγες εβδομάδες μεταβολές στα συνηθισμένα βακτηρίδια και εμποδίζει τον εντερικό φραγμό μεταβάλλοντας τη δυναμική των βλεννίνων και την έκφραση των αμυντικών μορίων όπως το MUC2 και την defensin 6. Η έλλειψη βιταμίνης Α σχετίζεται με μειωμένο ύψος εντερικών λαχνών και μειωμένη δραστικότητα δισακχαριτών που οδηγούν σε σοβαρότερη εντερική βλάβη σε πειραματική εντερίτιδα. Οι διασταυρούμενες έρευνες σε παιδιά με υψηλά ποσοστά υποκλινικής ανεπάρκειας βιταμίνης Α έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις ρετινόλης στον ορό αντιστρόφως συσχετίζονται με την εντερική διαπερατότητα. Εκτός από τη βιταμίνη Α, η βιταμίνη D φαίνεται να παίζει ρόλο και στον εντερικό φραγμό. Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D, χαρακτηριστικό της IBD, συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου. Πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D μπορεί να θέσει σε κίνδυνο τον φραγμό του βλεννογόνου, οδηγώντας σε αυξημένη ευαισθησία σε βλάβες των βλεννογόνων και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης IBD.

Λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFA)

Αυτά τα οργανικά οξέα που περιλαμβάνουν οξικό, προπιονικό, βουτυρικό και βαλερικό οξύ παράγονται με εντερική μικροβιακή ζύμωση αδιάλυτων διαιτητικών υδατανθράκων στο κόλον. Μεταξύ αυτών, ο βουτυρικός εστέρας παίζει ιδιαίτερο ρόλο στη διατήρηση του εντερικού φραγμού, όπως φαίνεται στο ΙΒD, όπου η έλλειψη βουτυρικού οξέος προκαλεί αλλοιώσεις των στενών συνδέσεων και τελικά μειώνει την διαπερατότητα του εντέρου. Με τη σειρά τους, τα πειράματα σε μοντέλο ποντικού από κολίτιδα που προκαλείται από DSS έδειξαν ότι η θεραπεία με βουτυρικό οδηγεί σε ανάκτηση της αντοχής των επιθηλιακών κυττάρων, η οποία συσχετίστηκε με τη διατήρηση των στενών συνδέσμων και την αναστολή της απελευθέρωσης του ΤΝFα.

Προβιοτικά

Εκτός από τις επιδράσεις των προϊόντων ζύμωσης των προβιοτικών όπως το SCFA, τα προβιοτικά από μόνα τους μπορεί να έχουν σταθεροποιητικές επιδράσεις στο εντερικό φραγμό. Πράγματι, ο προβιοτικός γαλακτοολιγοσακχαρίτης (GOS) προστατεύει από μολύνσεις από σαλμονέλα και από δυσλειτουργίες του φραγμού στην πειραματική παγκρεατίτιδα. Πιο πρόσφατα, η ομάδα των Cani και Delzenne έδειξε ότι οι πρεβιοτικοί φρουκτο-ολιγοσακχαρίτες (FOS) εξασθενούν την πειραματική ηπατική στεάτωση, πιθανώς με τη ρύθμιση της εντερικής μικροχλωρίδας ή της λειτουργίας του εντερικού φραγμού ή και των δύο.

Δυτική διατροφή

Ορισμένες μελέτες σε ζώα διερεύνησαν τις επιδράσεις των διαίτων με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά στη σύνθεση των μικροβίων του εντέρου και στην εντερική διαπερατότητα. Κατά συνέπεια, οι πλούσιες σε ενέργεια δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά βελτίωσαν την διαπερατότητα του εντέρου με αποτέλεσμα την μεταβολική ενδοτοξιναιμία. Η δίαιτα δυτικού τύπου, η οποία χαρακτηρίζεται από υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και υδατάνθρακες, προκάλεσε παρόμοιες ή ακόμα και πιο έντονες αλλαγές. Επιπλέον, μεταξύ των διαιτητικών σακχάρων η φρουκτόζη διαδραματίζει ιδιαίτερο ρόλο όσον αφορά τον εντερικό φραγμό. Χρησιμοποιώντας μεταλλαγμένα ποντίκια TLR-4 αποδείχθηκε ότι η έναρξη της επαγόμενης από φρουκτόζη NAFLD σχετίζεται με την υπερανάπτυξη των εντερικών βακτηρίων και την αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου, οδηγώντας στη συνέχεια σε εξαρτώμενη από την ενδοτοξίνη ενεργοποίηση των ηπατικών κυττάρων Kupffer. Εκτός από τις βιταμίνες και τα λιπαρά οξέα, έχουν εξετασθεί και άλλοι διαιτητικοί παράγοντες όπως φλαβονοειδή από φυτά, π.χ. την κουκερτίνη που υπάρχει στα σταφύλια και τα κρεμμύδια, τα οποία αύξησαν την επιθηλιακή αντοχή και την έκφραση της claudin-4 στα επιθηλιακά κύτταρα.

Μέτρηση της διαπερατότητας του εντέρου

Η διαπερατότητα και η ακεραιότητα του εντέρου μπορεί να μετρηθεί με πολλούς τρόπους. Οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της διαπερατότητας και της ακεραιότητας ποικίλουν ανάλογα με τις ρυθμίσεις (in vitro ή in vivo μετρήσεις), τα είδη (ανθρώπινα ή ζωικά μοντέλα), τους μοριακούς δείκτες που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση (ιόντα, υδατάνθρακες διαφορετικών μεγεθών, μακρομόρια και αντιγόνα, προϊόντα και βακτήρια) και τα συστατικά που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση των μορίων σήμανσης (περιφερικό αίμα, αιμοφόρα αγγεία, ούρα).

 

Η εξέταση της Εντερικής Διαπερατότητας είναι ένα πανίσχυρο, μη επεμβατικό εργαλείο, το οποίο επιτρέπει την ανίχνευση της απορρόφησης στο λεπτό έντερο και τη λειτουργία του εντερικού φραγμού!

 

Η in vivo αξιολόγηση της λειτουργίας του εντερικού φράγματος και της διαπερατότητας στον άνθρωπο είναι επί του παρόντος δυνατή με αξιολόγηση βιοδεικτών επιθηλιακής ακεραιότητας, όπως διαλυτά μόρια προσκόλλησης, άλλων βιοδεικτών ανοσίας ή φλεγμονής ή βακτηριακών δεικτών όπως ενδοτοξινών. Επιπλέον, οι ιστολογικές προσεγγίσεις και οι αναλύσεις ηλεκτρονικού μικροσκοπίου σάρωσης έχουν χρησιμοποιηθεί σε πειραματικές ρυθμίσεις. Οι πιο σχετικές μέθοδοι αξιολόγησης της λειτουργίας του εντερικού φραγμού και της διαπερατότητας σε κλινικές ρυθμίσεις περιγράφονται παρακάτω.

Εξετάσεις ελέγχου εντερικής διαπερατότητας

Οι εξετάσεις ελέγχου της εντερικής διαπερατότητας συνήθως χρησιμοποιούν ολιγοσακχαρίτες μεγάλου μεγέθους, π.χ. λακτουλόζη και σάκχαρα μικρού μεγέθους, π.χ. μαννιτόλη, L-ραμνόζη. Τα μόρια μεγάλου μεγέθους πιστεύεται ότι διασχίζουν την παρακυτταρική οδό του εντέρου μόνο εάν διαταραχθεί η λειτουργία του εντερικού φραγμού. Σε περίπτωση απώλειας λειτουργίας φραγμού, αυτοί οι ανιχνευτές διασχίζουν το εντερικό φράγμα, εμφανίζονται στην κυκλοφορία και μπορούν να ανιχνευθούν στα ούρα. Τα μόριοα μικρού μεγέθους πιστεύεται ότι διασχίζουν τον εντερικό φραγμό ελεύθερα, ανεξάρτητα από την απώλεια της λειτουργίας του φραγμού και επηρεάζονται με τον ίδιο τρόπο όπως και οι μεγάλοι μοριακοί ανιχνευτές. Συνεπώς, η αναλογία της συγκέντρωσης ούρων και των δύο μορίων που μετριέται μετά από 5-6 ώρες αντανακλά με μεγαλύτερη ακρίβεια την παρακυτταρική οδό δια μέσου του εντερικού φραγμού από ότι η απομονωμένη μέτρηση των ολιγοσακχαριτών ούρων. Τα αποτελέσματα της “δραστικής” δοκιμής εξαρτώνται από το μέγεθος του δοκιμαστικού καθετήρα, τον τρόπο απορρόφησης (παθητική ή ενεργή μεταφορά στο έντερο), τη θέση και την ταχύτητα απορρόφησης και την κινητική κατανομή σε διαφορετικά διαμερίσματα σώματος. Εναλλακτικά σε αυτή την “ενεργή” αξιολόγηση του φραγμού, είναι δυνατή η “παθητική” αξιολόγηση του φραγμού με την ποσοτικοποίηση διαφόρων ενώσεων όπως οι ενδοτοξίνες και η βακτηριακή ζύμωση στο πλάσμα. Το πλεονέκτημα αυτής της προσέγγισης είναι ότι δεν χρειάζεται χρονοβόρα συλλογή ούρων. Από την άλλη πλευρά, οι ουσίες δεν είναι πάντοτε εύκολα μετρήσιμες λόγω τεχνικών περιορισμών (π.χ. προσδιορισμών ενδοτοξίνης) ή ηπατικού μεταβολισμού.

Η εργαστηριακή ανάλυση δειγμάτων ούρων συνήθως εκτελείται με υγρή χρωματογραφία υψηλής πίεσης (HPLC) ή υγρή χρωματογραφία σε συνδυασμό με φασματομετρία μάζας (LC / MS). Εφόσον μερικοί από τους σακχαρίτες, όπως η λακτουλόζη, μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη κινητικότητα του εντέρου, η χορηγούμενη δόση θα πρέπει να διατηρείται όσο το δυνατόν χαμηλότερη. Οι δοκιμασίες διαπερατότητας είναι συνήθως χρήσιμες μόνο για την αξιολόγηση της διαπερατότητας του λεπτού εντέρου, αφού η λακτουλόζη αποικοδομείται από βακτήρια στο παχύ έντερο. Για να εκτιμηθεί η ολική εντερική διαπερατότητα, μη-αποικοδομήσιμοι ανιχνευτές όπως σουκραλόζη ή ερυθριτόλη, οι οποίοι παραμένουν ανεπηρέαστοι από τα βακτηρίδια στο κόλον, προστίθενται στην κλασσική DST, με αποτέλεσμα τη λεγόμενη δοκιμή τριπλού σακχάρου. Η απέκκριση της λακτουλόζης σε διάστημα μεγαλύτερο των 24 ωρών (που πιθανόν να αντιπροσωπεύει μόνο τη διαπερατότητα του λεπτού εντέρου), που αφαιρείται από την 24-ωρη απέκκριση σουκραλόζης, θεωρείται ότι δίνει μεμονωμένη μέτρηση της διαπερατότητας του παχέος εντέρου. Άλλες μελέτες επικεντρώθηκαν στη μέτρηση της γαστροδωδεκαδακτυλικής διαπερατότητας, χρησιμοποιώντας σακχαρόζη ή γλυκόζη ως δοκιμαστικές ουσίες. Η σακχαρόζη αποικοδομείται ταχέως από τη σουκράση, ένα ένζυμο που εκκρίνεται σε μεγάλες ποσότητες από ώριμα εντεροκύτταρα στο δωδεκαδάκτυλο. Επομένως, τα αυξημένα επίπεδα σακχαρόζης στο πλάσμα ή τα ούρα αντανακλούν μόνο τη διαπερατότητα του στομάχου και του εγγύς δωδεκαδακτύλου. Η γλυκόζη είναι ακόμη ανεξάρτητη από την πέψη σακχαρόζης. Πιο πρόσφατα, αμφότερες οι προσεγγίσεις συνδυάστηκαν για να εκτιμηθεί η διαπερατότητα του εντέρου σε διαφορετικές θέσεις. Η «δοκιμή πολλαπλών σακχάρων» βασίζεται ταυτόχρονα στη χορήγηση σακχαρόζης, λακτουλόζης, σουκραλόζης, ερυθριτόλης και ραμνόζης προκειμένου να εκτιμηθεί η γαστρο-δωδεκαδακτυλική διαπερατότητα καθώς επίσης και η διαπερατότητα του λεπτού και του παχέος εντέρου.

Αυξημένη εντερική διαπερατότητα σε σακχαρίτες έχει αναφερθεί και σε ασθενείς με CD, κοιλιοκάκη, ασθενείς που υποφέρουν από μία κρίσιμη νόσο ή ασθενείς που υποβάλλονται σε σοβαρή χειρουργική επέμβαση. Σε αντίθεση με τη λακτουλόζη και τη μαννιτόλη, τα PEG έχουν το πλεονέκτημα ότι είναι αδρανή και μπορούν επομένως να χρησιμοποιηθούν για τη μέτρηση τόσο της μικρής όσο και της μεγάλης διαπερατότητας του εντέρου. Έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για την εκτίμηση των μεταβολών διαπερατότητας σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, παγκρεατίτιδα και κίρρωση του ήπατος. Μερικές μελέτες έχουν αναφέρει αυξημένη διαπερατότητα του ορθοκολικού για 51Cr-EDTA σε ασθενείς με IBD.
Ωστόσο, οι δοκιμές δεν έχουν ποτέ κερδίσει θέση στην καθημερινή πρακτική για τη διάγνωση και την παρακολούθηση τέτοιων ομάδων ασθενών, κυρίως επειδή η δοκιμή είναι μη πρακτική κατά τη χρήση και οι μέθοδοι ανίχνευσης είναι πολύπλοκες και δεν είναι ευρέως διαθέσιμες.

Ορισμένες μελέτες, ωστόσο, έδειξαν ότι τέτοιες δοκιμασίες διαπερατότητας σε ασθενείς με εντατική θεραπεία έχουν παγίδες. Πρώτον, η μειωμένη κινητικότητα και η αλλοιωμένη κάθαρση των διαφόρων σακχάρων ως αποτέλεσμα της νεφρικής δυσλειτουργίας είναι ένας πολύπλοκος παράγοντας σε αυτούς τους ασθενείς. Δεύτερον, η χρήση μαννιτόλης φαίνεται να είναι ακατάλληλη σε ασθενείς που λαμβάνουν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων, δεδομένου ότι η μαννιτόλη χρησιμοποιείται στο διάλυμα αποθήκευσης στις τράπεζες αίματος.

Δείκτες που σχετίζονται με βακτήρια

Μέτρηση LPS
Παρά τους πολύ γνωστούς τεχνικούς περιορισμούς της ανάλυσης, που προκύπτουν από τα χαμηλά επίπεδα που ανιχνεύονται στο περιφερικό αίμα, αρκετές μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει επιτυχώς δοκιμασίες LPS για να επιδείξουν ενδοτοξαιμία, κυρίως σε ασθενείς με σήψη. Υψηλά επίπεδα LPS βρέθηκαν επίσης σε ασθενείς με παχυσαρκία και μεταβολικό σύνδρομο κάτι που μπορεί να υποδηλώνει βακτηριακή μετατόπιση από τον αυλό του εντέρου στην κυκλοφορία ως συνέπεια της αποτυχημένης λειτουργίας του εντερικού φραγμού. Ενώ το LPS μπορεί εύκολα να μετρηθεί σε αίμα πυλαίας φλέβας σε ζώα, παραμένει μια πρόκληση για τη μέτρηση του LPS στο περιφερικό αίμα στον άνθρωπο και απαιτεί προσεκτική μέτρηση.

Κυτταρικά αντισώματα πυρήνα ενδοτοξίνης (EndoCAb)
Εναλλακτικά με τη μέτρηση της ενδοτοξίνης, η οποία αποδίδει καλύτερα αποτελέσματα αν μετρηθεί σε πλάσμα φλεβικής φλέβας, έχουν προταθεί μετρήσεις της κυκλοφορούσας EndoCAb που επιτρέπουν την ποσοτικοποίηση ανοσοσφαιρινών (IgG, IgM και IgA) έναντι του εσωτερικού πυρήνα της ενδοτοξίνης για την οξεία φάση της βλάβης του εντερικού φραγμού. Αυτός ο εσωτερικός πυρήνας αποτελείται από ένα υδρόφοβο τμήμα, το λιπίδιο Α, το οποίο συνδέεται με έναν πυρήνα ολιγοσακχαρίτη. Το λιπίδιο Α είναι εξαιρετικά διατηρημένο σε ολόκληρη την περιοχή των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Επιπλέον, αυτό το μέρος θεωρείται υπεύθυνο για την τοξικότητα των ενδοτοξινών. Διάφορες μελέτες έδειξαν μειωμένα επίπεδα EndoCAb μετεγχειρητικά, αντιστοιχούσαν σε ποσοστά έκθεσης σε ενδοτοξίνες. Έτσι, η κατανάλωση αυτών των κυκλοφορούντων ανοσοσφαιρινών ως απόκρισης σε ενδοτοξίνες μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την απόκτηση εμμέσων πληροφοριών επί της λειτουργίας του επιθηλιακού φραγμού του εντέρου. Η προσέγγιση είναι μέχρι τώρα περιορισμένη από το γεγονός ότι έχει πραγματοποιηθεί με επιτυχία μόνο σε μετεγχειρητικούς ασθενείς αλλά όχι σε ασθενείς με χρόνιες ασθένειες.

Τα επίπεδα D-γαλακτικού του πλάσματος έχει προταθεί αρχικά ως δείκτης διάγνωσης βακτηριακών μολύνσεων, δεδομένου ότι το D-γαλακτικό είναι ένα προϊόν ζύμωσης που παράγεται από πολλά βακτήρια συμπεριλαμβανομένων εκείνων που υπάρχουν στην ανθρώπινη γαστρεντερική οδό. Τα υγιή άτομα έχουν χαμηλά ποσοστά D- γαλακτικού στην κυκλοφορία, αλλά σε περίπτωση απώλειας λειτουργίας του εντερικού φραγμού, αυτά τα επίπεδα αυξάνονται ως συνέπεια της αυξημένης μετατόπισης στον εντερικό βλεννογόνο. Διάφορες μελέτες πρότειναν μια σχέση μεταξύ του D-γαλακτικού του πλάσματος και της διαπερατότητας του εντέρου, π.χ. σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοικτή αορτική χειρουργική επέμβαση και ισχαιμικό τραύμα στο κόλον. Ωστόσο, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή όταν υπάρχει βακτηριακή υπερανάπτυξη, καθώς η αυξημένη παρουσία βακτηρίων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ζύμωση των αβλαβών υδατανθράκων σε D-γαλακτικό. Συνεπώς, η χρησιμότητα του D-γαλακτικού στο πλάσμα ως δείκτη για τη λειτουργία του εντερικού φραγμού στον άνθρωπο είναι θέμα για μελλοντική έρευνα.

Συγκεντρώσεις βουτυρικού
Η παραγωγή SCFA όπως βουτυρικού άλατος εξαρτάται από τους προβιοτικούς και άλλους διαιτητικούς παράγοντες καθώς και από τη σύνθεση και τη δραστικότητα της εντερικής μικροχλωρίδας. Έχει αποδειχθεί ότι το βουτυρικό μειώνει τη βακτηριακή μετατόπιση στα κύτταρα και τροποποιεί την έκφραση των πρωτεϊνών στις σφικτές συνδέσεις claudin-1 και claudin-2 για την ενίσχυση του φραγμού. Ως εκ τούτου, η ανεπάρκεια βουτυρικού μπορεί να ληφθεί ως ένας έμμεσος δείκτης της εξασθενημένης λειτουργίας του εντερικού φραγμού.

Η προερχόμενη από βακτήρια αιμολυσίνη είναι μια προ-φλεγμονώδης τοξίνη που μπορεί να βλάψει τον εντερικό φραγμό. Οι συνθήκες που οδηγούν σε αυξημένες συγκεντρώσεις αιμολυσίνης στο έντερο ενισχύουν την εντερική διαπερατότητα. Ωστόσο, οι δοκιμασίες βουτυρικού και αιμολυσίνης δεν έχουν καθιερωθεί επαρκώς για την αξιολόγηση της διαπερατότητας μέχρι στιγμής.

Αξιολόγηση της λιπώδους ηπατικής νόσου
Η μετάθεση βακτηριακών ή βακτηριακών προϊόντων όπως το LPS από το έντερο προς το ήπαρ έχει προταθεί ως αίτιο για την ηπατική φλεγμονή και τη λιπώδη ηπατική νόσο. Θα μπορούσαμε να δείξουμε ότι η μετατόπιση LPS προκαλεί πράγματι ηπατική στεάτωση σε ποντίκια υποδηλώνοντας ότι η ενισχυμένη διαπερατότητα του εντέρου σχετίζεται με τη λιπώδη ηπατική νόσο που εκτιμήθηκε με ιστολογική εξέταση και μαγνητική τομογραφία. Εναλλακτικά, η ασθένεια του λιπώδους ήπατος μπορεί να εκτιμηθεί με συνδυασμό τριών πτητικών βακτηριακών ενώσεων μέσω αέριας χρωματογραφίας μάζας. Πρέπει να θεωρηθεί ότι το LPS πιθανόν να μην είναι ο μόνος μηχανισμός που μπορεί να προκαλέσει λιπώδης ηπατική νόσο, περιορίζοντας την ιδιαιτερότητα αυτής της προσέγγισης.

Βιοδείκτες ακεραιότητας των επιθηλιακών κυττάρων

Τα επίπεδα κιτρουλίνης στο πλάσμα, ενός αμινοξέος που δεν ενσωματώθηκε στις πρωτεΐνες αλλά παράγεται από τα εντεροκύτταρα από τη γλουταμίνη έχουν προταθεί ως δείκτης μάζας λειτουργικών εντεροκυττάρων. Η απώλεια της επιθηλιακής κυτταρικής μάζας του λεπτού εντέρου έχει ως αποτέλεσμα την εξασθένιση της διαπερατότητας του εντέρου και στα μειωμένα επίπεδα κυκλοφορίας της κιτρουλλίνης, όπως φαίνεται στους αποδέκτες μεταμοσχεύσεων αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων που πάσχουν από σοβαρή στοματική και γαστρεντερική βλεννογονίτιδα μετά από εντατική μυελοκαταστατική θεραπεία. Πιο πρόσφατα, η κιτρουλλίνη καθιερώθηκε ως ένας πολύτιμος δείκτης για την πρόκληση χημειοθεραπευτικής βλάβης του βλεννογόνου φραγμού σε παιδιατρικούς ασθενείς. Το πιο ενδιαφέρον, η ευαισθησία και η ειδικότητα φαίνεται να είναι καλύτερο για τον προσδιορισμό της κιτρουλλίνης σε σύγκριση με τις δοκιμές διαπερατότητας ζάχαρης.

Οι πρωτεΐνες σύνδεσης με λιπαρά οξέα (FABP) είναι μικρές (14-15 kDa) κυτοσολικές υδατοδιαλυτές πρωτεΐνες, που υπάρχουν στα ώριμα εντεροκύτταρα του μικρού και του παχέως εντέρου. Η λειτουργία τους είναι η μεταφορά λιπαρών οξέων από την κορυφαία μεμβράνη του εντεροκυττάρου στο ενδοπλασματικό δίκτυο όπου λαμβάνει χώρα βιοσύνθεση σύνθετων λιπιδίων. Τρεις τύποι FABP υπάρχουν στο έντερο. (Ι-ΡΑΒΡ) που εντοπίζεται κυρίως στο φλοιό του ήπατος, του νεφρού και του εντέρου και της πρωτεΐνης δέσμευσης του χιμαιρικού οξέος (Ι-ΒΑΒΡ) που υπάρχει αποκλειστικά στον ειλεό. Το FABP μπορεί να μετρηθεί ευαισθητοποιητικά τόσο στο πλάσμα όσο και στα ούρα χρησιμοποιώντας μια ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία (ELISA). Τα βασικά επίπεδα FABP έχουν αναφερθεί ότι αντανακλούν το ρυθμό φυσιολογικής ανακύκλωσης των εντεροκυττάρων, ενώ τα αυξημένα επίπεδα υποδεικνύουν βλάβη των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων. Αυξημένα επίπεδα κυκλοσπορικού ή ουροποιητικού FABP αναφέρθηκαν σε ασθενείς με εντερική ισχαιμία, σύνδρομο συστημικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS) και νεκρωτική εντεροκολίτιδα. Επιπλέον, οι FABPs έχουν καθιερωθεί ως δείκτες της λειτουργίας του εντερικού φραγμού με προγνωστική συνάφεια σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος, και για τη δραστηριότητα της νόσου στην κοιλιοκάκη [165], [166]. Δεδομένου ότι τα FABP εκφράζονται διαφορικά κατά μήκος της εντερικής οδού, η μέτρηση συγκεκριμένων FABP θα μπορούσε να αποτελέσει ένα ελπιδοφόρο εργαλείο για την παροχή πληροφοριών σχετικά με τον εντοπισμό της νόσου. Ωστόσο, τα δεδομένα περιορίζονται για μεταβολές χρόνιων ασθενειών όπως IBD ή μεταβολικές διαταραχές.

 

Στα NUTRILABS διαθέτουμε ΜΟΝΑΔΙΚΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ εκατοντάδες ειδικές διαγνωστικές εξετάσεις για τον ενδελεχή έλεγχο του γαστρεντερικού συστήματος.

 
Καλέστε μας τώρα στο 210 9756400 και ενημερωθείτε

 

 

Σχετικά Άρθρα:

One response on “Εντερική Διαπερατότητα (Leaky Gut Syndrome)

  1. […] την πολύ σημαντική εντερική διαταραχή που ονομάζεται διαπερατό έντερο (Σύνδρομο Εντερικής Διαπερατότητας, Leaky Gut […]

Ευερέθιστο Έντερο
Ευερέθιστο Έντερο

Ό,τι κι αν σας έχουν πει, η πάθηση ΔΕΝ οφείλεται στην ψυχολογία σας!

Close